文 | 菠萝
（一）
最近20年，全球上市的抗癌新药，包括靶向药、免疫药和细胞治疗有数百个，但真正称得上革命性的并不多。《我不是药神》里出现的白血病靶向药格列卫算一个，PD-1免疫药（K药和O药）并列算一个，肺癌靶向药奥希替尼算一个。
这些药物共同特点，一是效果显著优于以往药物，颠覆了治疗标准，帮助了很多患者，二是验证了一类新的药物模式或者理念，三是催生了一大批公司开发类似的药物。一大堆人模仿，是对一个药的最高评价。
最近一个满足这些标准的药，应该要算是德曲妥珠单抗，一个针对HER2靶向的抗体偶联药物。大家更熟悉的或许是它曾经的代号：DS-8201。这几天，正好看到顶尖杂志《自然-医学》上公布了它一项重要临床试验的患者长期生存数据，正好再和大家聊聊这个药物。
展开剩余84%德曲妥珠单抗的出现，不仅改变了很多乳腺癌患者的治疗标准，也让本来已经有点沉寂的“抗体偶联药物”这个概念焕发青春，成为了当红炸子鸡。中国无数公司跟进，现在已经成了全球抗体偶联药物开发最活跃，公司最多，项目最卷的地方。
（二）
德曲妥珠单抗最大的一个贡献，就是彻底改变了我们对“HER2低表达乳腺癌”的认知和治疗策略。
长期以来，乳腺癌一直被分为三个大类：激素受体阳性、HER2阳性和三阴性。三阴性就是两个激素受体和HER2，这三个指标都是阴性。
HER2是一个细胞表面的蛋白，如果乳腺癌细胞上表达高，对癌症生长会有决定性作用。长久以来，大家都认为这是一个非黑即白的世界：HER2信号要么是开着的（阳性），要么是关着的（阴性）。
所以在德曲妥珠单抗出现之前，HER2只有阳性和阴性之分，压根就没有“HER2低表达乳腺癌”这个概念。
就像世界上只有富豪和穷人，没有中产阶级。
HER2阳性乳腺癌没有什么争议，它们癌细胞表面有大量HER2 蛋白，生长也依赖这个信号，所以用HER2靶向药，比如曲妥珠单抗等，就可以进行精准打击。
HER2阳性患者大概占了乳腺癌的20%，其他所有人都被归到了HER2阴性的行列。
但事实上，科学家一直都知道，所谓的HER2阴性患者，并不是一样的，她们是个混合人群。
这些患者至少可以分成两大类，一大类是癌细胞真的一点HER2蛋白都没有，是真正的阴性，而另一大类是癌细胞其实有少量HER2，只不过不够多，她们其实是“HER2低表达”，而不是纯粹阴性。
在以前定义的HER2阴性患者中，“HER2低表达乳腺癌”其实占了一大半。穷人里面，多数还是稍微有点钱的。
科学家一直在寻找一个答案：到底有没有一种药物，能精准打击这些HER2没那么多，但确实又有一些的癌细胞？
以前，答案是否定的。各种HER2靶向药在“HER2低表达乳腺癌”里面的效果都很差，因此没法用。结果就是这些“HER2低表达乳腺癌”一直被扔进HER2阴性的篮子里，没有靶向药可用，一旦疾病进展到晚期，唯一的选择往往就是效果有限的化疗。
直到德曲妥珠单抗出现，才改变了这个局面。
这个药物的作用机制我以前写过，这里就不展开了（详情见。简单来说，它就像一枚精准制导的导弹，把高效的化疗药物投放到表达HER2蛋白的癌细胞附近。这样不仅大大提高了疗效，同时也降低了对正常细胞的伤害。
最开始，我们以为德曲妥珠单抗和别的HER2靶向药一样，只对HER2阳性乳腺癌有效。但没想到意外看到了惊喜：它不仅对HER2阳性乳腺癌效果好，对HER2低表达的患者也有效。
这次发表的论文，就是验证这个结论的关键三期临床研究。
这项研究代号为DESTINY-Breast04，很有名。一共纳入了500多名患者，她们都是晚期转移乳腺癌患者，都属于HER2低表达，多数是激素受体阳性，少数是三阴性。她们都已经对一线的标准治疗，包括化疗或内分泌治疗耐药了。换句话说，就是一群“药已经用过，但肿瘤还是进展”的耐药复发患者。
这些患者被分为两组，对照组用耐药后的传统药物（化疗），实验组用德曲妥珠单抗。
德曲妥珠单抗完胜！直接给大家看结果吧。
这次公布的长期随访数据，证实了德曲妥珠单抗的效果全面碾压化疗。
在所有数据中，最重要的一条就是患者生存期被延长了。对于一个好的抗癌药来说，判断黄金标准不是缩小肿瘤，而是延长生命。肿瘤缩小重要，患者活着更重要。
整体来看，德曲妥珠单抗让患者平均多活了半年。实验组的中位生存期达到22.9个月，而化疗组只有16.8 个月。对于已经耐药的晚期乳腺癌，这种延长是非常显著而难得的。
重要的是，无论患者以往被归为激素受体阳性，还是三阴性乳腺癌，都有效果。
激素受体阳性亚组的生存期从17.6个月提高到23.9个月，而更为棘手的三阴性乳腺癌，也从8.3个月提高到了17.1个月，几乎翻了一倍。
这次公布的数据是长期跟踪数据，并非第一次证明德曲妥珠单抗有效。事实上，德曲妥珠单抗早就因为数据优异，在多个国家，包括中国上市。我国的竞争超级激烈，好多类似的国产药在积极开发，进展非常快。
这种内卷，让制药公司压力很大，但从另一个角度，一定会让药价显著下降，提高患者可及性。
（三）
中国乳腺癌中，超过50%的患者都属于HER2低表达。她们以前要不被归为激素受体阳性，要不被归为三阴性，治疗方案中都没有HER2靶向药的影子。现在，德曲妥珠单抗和一批类似的HER2抗体偶联药物的出现，让这个以前缺乏靶向药的庞大群体，拥有了精准治疗的新选择。
中国乳腺癌发病年龄普遍比欧美年轻，平均才40多岁，能延长生存期的药物尤其重要，它意味着和家人过的春节，陪孩子的时间，或者多看一些世界。
不止是乳腺癌，还有其它一些肿瘤也表达HER2蛋白，比如部分的胃癌、非小细胞肺癌、肠癌、胆管癌、卵巢癌等，这些患者也可能从新药中获益。
当然，德曲妥珠单抗也不是完美的，它也有副作用，最常见的是恶心、呕吐、疲劳、脱发，和传统化疗比较类似，也比较可控。但这个药有一个最需要警惕的副作用：间质性肺病。比如，在这次的实验中，大约12%用了德曲妥珠单抗的患者出现了间质性肺病，其中少数是严重甚至致命的。因此，用药的时候，医生会非常警惕，要密切监测，一旦患者出现咳嗽、呼吸困难，就要立刻处理。
德曲妥珠单抗的初步成功，引出了更多有趣的科学问题，比如，它能不能用于更早期患者，用来预防手术后复发？除了HER2，还有哪些靶点适合开发抗体偶联药物？为什么有患者一开始有效，后来会耐药？如何更好和其他药物联合？等等。
科学家正在积极回答这些问题，研究的脚步不会停止。
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